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醫療新知

2017-09-10 13:40:07

肥胖為癌細胞轉移的幫兇 ?

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根據台灣衛福部公布的資料顯示,癌症連續 34 年蟬連十大死因之首,探討癌細胞轉移機制與抑制的方法無疑是全球科學家首要關切的議題。今年 12 月 7 日,《Nature》刊登了一項由西班牙巴塞羅那研究所 (IRB) Salvador Aznar Benitah 教授主導的研究,其結果證實脂肪除了是多種慢性病、心血管疾病的危險因子外,更可能是癌細胞轉移過程中的重要推手。

 

 

 

揭開癌症轉移的神秘面紗

 

癌症轉移的機制相當複雜,目前已知多數癌症轉移前會經歷關鍵的「上皮-間質細胞轉換過程」 (epithelial-mesenchymal transition, EMT),主要藉由 Snail、Slug 等轉錄因子抑制 E-cadherin 及 Vimentin 表現所引發,導致細胞間的接合減弱、癌細胞移動力與侵犯力增加;去年由台大植微系副教授沈湯龍與美國康乃爾醫學院國際研究團隊共同發表在《Nature》的研究更進一步證實腫瘤細胞分泌的「胞外泌體」(exosome,又稱胞外體、外吐小體) 可精確地將特定 mRNA、miRNA 及蛋白質傳遞至身體其他遠端組織,以打造適合癌細胞轉移的微環境 (pre-metastatic niche)。然而,多數癌症中轉移起始細胞 (metastasis-initiating cells) 的生物標識或特性仍未明瞭,使得抗轉移療法的發展頻頻受阻。

 

為了解開轉移起始細胞之謎,Benitah 教授的研究團隊將人類口腔癌細胞株以親脂性細胞膜螢光染料 (lipophilic fluorescent dye) 標記後注射到老鼠的口腔,隨後分析老鼠口腔病變處帶有螢光標記的細胞群 (label retaining cells, LRCs),除了發現淋巴轉移相關基因的高度表現外,亦觀察到有關脂質攝取、運送、代謝與儲存的基因皆有表現,其中 CD36 是細胞膜上的蛋白質受體,可辨識並將胞外的脂肪酸運送至細胞內進行代謝,研究團隊發現 CD36 的過度表現不僅使癌細胞轉移到淋巴結的機率由 20% 上升至 75-80%,腫瘤體積更增加了 40 倍之多,若利用 shRNA 去除 CD36 的表現,則能觀察到相反結果。

 

值得注意的是,研究團隊發現小鼠經高脂肪飼料 (high fat diet) 餵食後,淋巴結轉移的腫瘤明顯增大,CD36+ 細胞的百分比亦隨之增加,而將小鼠以棕梠酸 (一種可被 CD36 辨識的脂肪酸,存在於多數加工食品中) 處理後,除可觀察到相同結果,另發現有 10% 的小鼠其癌細胞轉移至肺部;由此可知, CD36 的表達與腫瘤轉移程度呈高度相關,且對脂肪酸的濃度具有依賴性。簡而言之,一旦身體攝入過多油脂,癌細胞的侵犯力就會增強,惡性的細胞還會越來越多!

 

 

癌症治療的新曙光

 

確認 CD36 是造成癌細胞擴散的萬惡之首後,研究團隊緊接著利用抗 CD36 抗體注射至帶有人類腫瘤的小鼠體內,發現既沒有產生任何嚴重的副作用,還能完全阻斷轉移起始;更驚人的是,若注射此抗體到已經發生淋巴結轉移的小鼠,其腫瘤的體積不只能降低 80-90 ,還有 15% 的小鼠因而痊癒!除了此項研究所使用的口腔癌細胞外,目前已知 CD36 亦廣泛存在於多種癌症患者的轉移性癌細胞,如卵巢癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等,且多數病患預後不佳。針對如此顯著的研究結果,西班牙巴塞羅那研究所 (IRB) 已就此申請專利,目前正與其他機構共同開發適用於多種癌症之 CD36 標靶藥物,若未來能成功證實人體療效並通過臨床試驗,對於癌症治療的發展將會是一大突破。

 

肥胖與癌症的複雜關係

 

長久以來,醫界與學界皆認同肥胖與癌症有一定程度的關聯性,根據統計,約有 20% 的癌症起因於肥胖,世界癌症研究基金會 (World Cancer Research Fund International) 更指出過重會增加 11 種癌症的罹患風險。肥胖促進癌症的機制是廣泛且多面向的,目前已知肥胖會造成胰島素抗性,使血中胰島素濃度過高,不僅促進癌細胞生長、降低化療效果,還會活化癌細胞中的 ERK 與 PI-3K 路徑,導致腫瘤細胞增殖;此外,女性體內多餘的脂肪會刺激雌激素分泌,引發乳房及子宮內膜中細胞有絲分裂的活動增加,亦有證據指出雌激素會造成細胞 DNA 損傷、基因不穩定性 (gene instability) 與基因突變,從此開啟正常細胞邁向癌化的不歸路。

 

另一方面,研究已證實肥胖患者的脂肪組織中有大量巨噬細胞浸潤,且不論是脂肪細胞或巨噬細胞皆會製造導致身體發炎的細胞激素 (cytokines) 如腫瘤壞死因子α (TNF-α)、白細胞介素6 (IL-6) 及 C-反應蛋白 (C-reactive protein),使得身體長期處在主導癌症的「慢性發炎」狀態,而癌症轉移的關鍵步驟-「上皮-間質細胞轉換過程」即是受到腫瘤微環境中的發炎因子調控所誘發的。因此,抗發炎為目前抗癌藥物最熱門的研究方向,許多醫療專家也紛紛呼籲民眾戒除易引起慢性發炎的生活習慣。

 

戰勝肥胖,癌症遠離你

 

有鑒於飲食西化與生活習慣的改變,肥胖已成為現代人最頭痛的文明病,不僅造成美觀上的困擾,更是心血管疾病、代謝症候群、賀爾蒙異常與癌症的危險因子。抗胖即是抗癌,除了保持規律作息與健康飲食,適度運動、隨時注意身體質量指數(body mass index; BMI) 是否介於於正常值(18.5 ≦ BMI <24)就是遠離癌症的第一步!

 

 

撰文 / Angela Chang

 

參考文獻:
1. Giovanni De Pergola and Franco Silvestris, “Obesity as a Major Risk Factor for Cancer,” Journal of Obesity, vol. 2013, Article ID 291546, 11 pages, 2013. doi:10.1155/2013/291546
2. Gloria Pascual et al. “Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36,” Nature (2016) doi: 10.1038/nature20791
3. World Cancer Research Fund International. (http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/link-between-lifestyle-cancer-risk/weight-cancer)

 

 

文章來源 : 基因線上

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